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Incontinencia Pigmenti

La incontinencia pigmenti (IP) es una rara enfermedad neurocutánea con expresividad variable, que se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas que característicamente evolucionan en diferentes estadios, asociadas o no a manifestaciones neurológicas y oculares.

Fue descrita por primera vez por Garrod en 1906, y posteriormente tipificada por Bloch y Sulzberg en 1926 y 1928 respectivamente, por lo que esta entidad también es conocida como síndrome de Bloch-Sulzberg.

INCIDENCIA

Es una entidad poco frecuente que afecta casi exclusivamente al sexo femenino, puesto que resulta letal en los varones (aunque se han descrito algunos casos en la literatura en varones con mosaicismo en el gen IKBKG o con cariotipo 47XXY).

Presenta una prevalencia de 1/50000 recién nacidos vivos, aunque se estima que esta puede ser mayor debido a que las lesiones cutáneas pueden pasar desapercibidas en las etapas iniciales o pueden confundirse con otras entidades clínicas.

CAUSAS

La IP es una enfermedad de origen genético que afecta a los tejidos derivados del neuroectodermo y de la cresta neural.

Presenta una herencia ligada al cromosoma X, debido a una mutación en el gen IKBKG (antes conocido como NEMO) localizado en el Xq28. Este gen codifica para un proteína, NFkB essential modulator, que es un regulador de genes que intervienen en el control de los fenómenos inflamatorios, del sistema inmune y en el control de la apoptosis. Las células que presentan la inactivación del NFkB como consecuencia de la mutación en el gen IKBKG, presentan alto riesgo de apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral alfa 15.

El 80% de los pacientes afectados presentan una deleción en el gen IKBKG desde el exon 4 hasta el 10. En el resto se han descrito mutaciones puntuales que pueden dar lugar a una proteína truncada o no funcionante (como sustituciones de nucleótidos 16, 17).

La IP se transmite de forma dominante ligada al X, con una penetrancia del 100% pero con expresión altamente variable debido al fenómeno de lionización por el cual se inactiva al azar uno de los dos cromosomas X, dando lugar a un mosaicismo génico y funcional.

La mayoría de los varones afectos mueren intrautero y las mujeres sobrevivientes presentan el cromosoma X mutado, preferencialmente inactivado, en los linfocitos periféricos.

SÍNTOMAS

El 100% de los pacientes presentan manifestaciones cutáneas. Las lesiones cutáneas son imprescindibles para el diagnóstico y pueden ser la única manifestación de la enfermedad. Evoluciona en cuatro estadios que aparecen de forma cronológica. En algunos pacientes pueden coexistir en el tiempo lesiones cutáneas en diferentes estadios y en algún otro puede que no se haga presente alguno de los estadios.

  • Primer estadio o fase vesiculosa: En el 96% de los casos aparece antes de las seis semanas de edad y puede estar presente al nacimiento. Se trata de un eritema bulboso o vesiculoso de distribución lineal, que afecta preferentemente a las extremidades. Suele coexistir con una eosinofilia en sangre periférica (65%) que desaparece a los 5 meses. Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de edema de la dermis y vesículas intraepidérmicas llenas de eosinófilos.
  • Segundo estadio o fase verruco-liquenoide: De dos a seis semanas después de la fase vesiculosa, las lesiones se pustulizan y queratinizan, permaneciendo así durante meses. Estas lesiones posteriormente darán placas atróficas e hipopigmentadas. Desde el punto de vista histopatológico observamos áreas de hiperplasia epidérmica, hiperqueratosis y papilomatosis.
  • Tercer estadio o fase hiperpigmentaria: Esta fase puede solaparse con las anteriores, e incluso puede estar presente al nacimiento. Se trata de lesiones hiperpigmentadas de distribución inespecífica, serpentiformes, curvilíneas, o lineales que recuerdan a las típicas lesiones de la hipomelanosis de Ito. Están presentes durante toda la infancia. En la biopsia cutánea encontramos degeneración vacuolar de las células de la capa basal de la epidermis y los melanófagos de la dermis superior están llenos de melanina.
  • Cuarto estadio o fase atrófica (no siempre presente): Más propia de la edad adulta y es el estadio final de las lesiones cutáneas. Son lesiones hipopigmentadas, atróficas con áreas de alopecia cicatricial y anhidrosis. Una vez que la mayoría de los pacientes llegan a la adolescencia los cambios de piel pueden haberse ajado y no ser visibles para el observador normal.

A demás se dan otra serie de sintomas:

  • Epilepsia (20%). Pueden aparecer en el curso de la enfermedad, y es raro que aparezcan en el periodo neonatal. Cuando lo hace hay que sospechar encefalitis inflamatoria. Suelen ser secundarias a trastornos de la migración neuronal. Suelen ser focales, afectando a un hemicuerpo.
  • Retraso mental y retraso psicomotor (10-30%) determinado por la presencia o no de epilepsia y de lesiones cerebrales.
  • Déficit motor (10%) en forma de paraparesia espástica, o mixta. Se han descrito casos de degeneración subaguda del asta anterior de la médula espinal.
  • La microcefalia puede no estar presente en el nacimiento y aparecer evolutivamente.
  • Encefalomielitis, encefalitis destructiva inflamatoria neonatal (coincidiendo con la fase inflamatoria cutánea), atrofia cerebral, lesiones atróficas o postinflamatorias en sustancia blanca, hipoplasia de cuerpo calloso, malformaciones vasculares cerebrales…
  • Las manifestaciones neurológicas son secundarias a las anomalías del desarrollo cerebral con áreas de displasia cortical debidas a trastornos de la migración neuronal.
  • Afectación ocular (30%) en forma de uveítis, cataratas subcapsulares, manchas corneales, atrofia óptica, fibroplasia retrolentar, microftalmia, displasia retiniana, persistencia de vítreo hiperplásico, neovascularización de la retina…
  • Alteraciones en el pelo y las uñas, zonas de hipo o hiperpigmentación del pelo, distrofia ungueal, pitting ungueal, áreas de alopecia cicatricial.
  • Retraso en la dentición, hipodoncia, displasia dental, dientes cónicos, malposición de las piezas dentarias. La calidad del diente es habitualmente normal.
  • También se han descrito anomalías mamarias (11%)como la hipoplasia o aplasia mamaria, pezones supranumerarios y atelia.
  • Labio leporino.
  • Anomalías cardiacas o urogenitales.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la IP se basa en la presencia de clínica compatible con las lesiones cutáneas características descritas y el estúdio de las mutaciones del gen IKBKG.

Se han definido unos criterios diagnósticos de IP:

Pacientes sin antecedentes familiares de IP.

CRITERIOS MAYORES (al menos uno):

  • Lesiones cutáneas que evolucionan en 3-4 estadios desde la infancia hasta la adultez.
  • Rash neonatal (eritema/vesícula eosinofilia).
  • Hiperpigmentación de lesiones anteriores (líneas de Blaschco).
  • Lesiones alopécicas lineales atróficas.

CRITERIOS MENORES (apoyan a los criterios mayores):

  • Alteraciones dentales (hipo-anodoncia, dientes cónicos, retraso erupción).
  • Alteraciones uñas/pelo.
  • Alteraciones oftalmológicas (retina, cataratas, microftalmía, nistagmus).

Pacientes con antecedentes familiares de IP

  • Un familiar de primer grado afectado.

Una o más de las siguientes:

  • Piel (hiperpigmentación, cicatrices hipopigmentadas, lesiones alopécicas, antecedente de rash neonatal típico).
  • Dentición anómala.
  • Enfermedad retiniana.
  • Pérdidas gestacionales recurrentes de fetos masculinos.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

  • Analítica sanguínea (en las primeras fases I y II pueden haber una eosinofilia).
  • Biopsia de piel. Se recomienda realizar en aquellas mujeres con clínica sugestiva de la enfermedad en los que el estudio genético no ha demostrado la presencia de una mutación causante de la enfermedad. También se recomienda en varones afectos en los que los estudios genéticos en sangre periférica no han demostrado una mutación causal. Debido a la presencia de mosaicismo somático que produce pérdida de función del gen IKBKG, tendremos que realizar estudio molecular para determinar la existencia de mutaciones de causales en muestras de piel afecta.
  • Diagnóstico genético molecular. El gen IKBKG es el único gen conocido hasta la fecha responsable de la enfermedad. En aquellos pacientes en los que no se consiga demostrar una mutación causal de IP se deben realizar estudios complementarios dependiendo del sexo (en mujeres un estudio de inactivación del cromosoma X en leucocitos, que demuestra la existencia de una mutación ligada al cromosoma X y una biopsia de piel y en varones un estudio genético molecular de una segunda área de piel afecta para detectar mosaicismo somático para la deleción común de gen IKBKG).

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico de la IP. El tratamiento será sintomático, de las manifestaciones clínicas en cada caso, con el objetivo de evitar complicaciones.

El tratamiento de las lesiones cutáneas variara en función del estadio tratamiento dermatológico específico de las lesiones. Hay que evitar la sobreinfección de las lesiones cutáneas, especialmente en la primera fase de la enfermedad. Se trataran también las lesiones ungueales y del vello, etc…

El tratamiento de las manifestaciones neurológicas constara de fármacos, rehabilitación, fisioterapia, atención temprana, logopedia, programas educativos adaptados, etc…

El odontólogo deberá tratar las anomalías dentarias y el oftalmólogo las lesiones retinianas y de la neovascularización con laserterapia, fotocoagulación, etc…

PRONÓSTICO

El pronóstico de la enfermedad en ausencia de complicaciones en el periodo neonatal y de manifestaciones neurológicas, es generalmente bueno y la esperanza de vida es similar a la de la población general.

Las manifestaciones oculares y neurológicas son las responsables de la principal morbilidad de la enfermedad.