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Sindrome de Coffin-Lowry

El síndrome de Coffin-Lowry (SCL) es un raro trastorno genético y neurológico caracterizado por retraso psicomotor y del crecimiento, dismorfismo facial, anomalías en los dígitos y cambios esqueléticos progresivos.

INCIDENCIA

La prevalencia exacta es desconocida, pero está estimada en torno a 1/50.000-1/100.000.

Los pacientes varones presentan una afectación entre moderada y grave, mientras que las mujeres portadoras presentan una afectación leve.

CAUSAS

Hay una gran heterogeneidad alélica que, hasta la fecha, se han caracterizado hasta 120 mutaciones distribuidas a lo largo del gen, la mayoría de las cuales se han encontrado en familias aisladas. El modo de herencia es semidominante ligado al X. Entre un 70-80% de los pacientes no presentan historial familiar, mientras que un 20-30% tienen más de un miembro de la familia afectado.

El SCL está causado por mutaciones en el gen RPS6KA3 (Xp22.2-p22.1), que codifica para la RSK2, una proteína quinasa regulada por factores de crecimiento. Estas mutaciones son muy heterogéneas y provocan una pérdida de la actividad fosfotransferasa en la quinasa RSK2.

SINTOMAS

La presentación clínica del CLS puede ser muy variada, tanto en gravedad como en la expresión de los rasgos asociados poco frecuentes.

  • La mayoría de las mujeres portadoras presentan tan sólo síntomas leves. Las funciones cognitivas de las mujeres portadoras pueden estar ligeramente afectadas o ser incluso normales.
  • Aunque por lo general el cuadro clínico es grave en los varones, existiendo una marcada variabilidad. El clásico aspecto facial en los hombres adultos incluye una frente prominente, hipertelorismo orbitario, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, pliegues epicánticos, orejas grandes y prominentes, labios gruesos evertidos, dientes pequeños, irregulares o ausentes y un tabique nasal grueso con narinas antevertidas.
  • Se han descrito trastornos psiquiátricos y obesidad.
  • Los hallazgos orales y dentales incluyen un paladar alto y estrecho, un surco en la línea media lingual, hipodoncia, e incisivos en forma de clavija.
  • Los pacientes presentan manos hiperextensibles, suaves y rollizas, con piel y articulaciones laxas y dedos afilados y regordetes.
  • Las malformaciones esqueléticas aparecen gradualmente en la mayoría de casos y pueden incluir retraso en el desarrollo óseo, escoliosis/cifosis espinal, y pectus carinatum o excavatum.
  • Los déficits cognitivos y los trastornos del del desarrollo del lenguaje son importantes pero variables en gravedad.
  • Otras manifestaciones poco frecuentes asociadas incluyen crísis epilépticas y sordera neurosensorial.
  • Son comunes los episodios de caídas inducidas por estímulos.
  • Se ha descrito afectación cardiaca (15%) como dilatación ventricular, y mielopatía.
  • En los más pequeños, los rasgos físicos son leves y no específicos. Los recién nacidos de sexo masculino muestran hipotonía e hiperlaxitud articular, con parámetros de crecimiento en el rango normal. Al nacer pueden presentar dedos anchos que se afilan, característica fuertemente indicativa del diagnóstico. Las anomalías faciales (hipertelorismo, abombamiento de la frente, labios gruesos) se manifiestan en los niños pequeños. Sin embargo, la apariencia facial característica suele manifestarse ya a lo largo del segundo año con un engrosamiento progresivo (labios y glabela prominentes).
  • El retraso psicomotor y del crecimiento se manifiesta en los primeros años de vida.
  • Otros signos precoces pueden ser sordera neurosensorial y microcefalia.
  • Los individuos afectados suelen presentar un temperamento amistoso y, a pesar de lo limitado de sus capacidades verbales, tienen buena capacidad de comunicación.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y en los hallazgos radiológicos (hiperostosis craneal, forma anómala de los cuerpos vertebrales y carillas articulares, edad ósea retrasada, pseudoepífisis metacarpiana, y copetes de las falanges distales). En un primer momento, el análisis de las mutaciones en RPS6KA3 puede utilizarse para un diagnóstico rápido.

El diagnóstico diferencial incluye: alfa talasemia con déficit intelectual, síndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann, síndrome FG, síndrome de Williams, y el síndrome de Pitt-Hopkins.

El diagnóstico prenatal y la prueba de portador para embarazos de alto riesgo están disponibles en familias en situación de alto riesgo. Puede llevarse a cabo por análisis de mutaciones o por Western-blot (en cultivo de amniocitos).

Un diagnóstico precoz es esencial para un manejo apropiado. El seguimiento incluye exámenes auditivos y dentales periódicos y una revisión cardiaca anual. No existe tratamiento específico.

TRATAMIENTO

A día de hoy no se dispone de un tratamiento específico. El manejo que se aplica actualmente a los afectados se centra en el apoyo y la terapia sintomática. En particular, la pérdida de audición neurosensorial debería ser tratada en una fase temprana para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

La deformación progresiva de la columna vertebral (escoliosis y/o cifosis) puede hacer necesario el uso de cirugía en el adulto.

PRONÓSTICO

El pronóstico es desfavorable y depende de la gravedad de la enfermedad.